Molecular mechanisms of glucocorticoid receptor signaling / Mecanismos moleculares de señalización del receptor de glucocorticoides

This review highlights the most recent findings on the molecular mechanisms of the glucocorticoid receptor (GR). Most effects of glucocorticoids are mediated by the intracellular GR which is present in almost every tissue and controls transcriptional activation via direct and indirect mechanisms. Nevertheless the glucocorticoid responses are tissue -and gene- specific. GR associates selectively with corticosteroid ligands produced in the adrenal gland in response to changes of humoral homeostasis. Ligand interaction with GR promotes either GR binding to genomic glucocorticoid response elements, in turn modulating gene transcription, or interaction of GR monomers with other transcription factors activated by other signalling pathways leading to transrepression. The GR regulates a broad spectrum of physiological functions, including cell differentiation, metabolism and inflammatory responses. Thus, disruption or dysregulation of GR function will result in severe impairments in the maintenance of homeostasis and the control of adaptation to stress.

Esta revisión destaca los más recientes hallazgos sobre los mecanismos moleculares del receptor de glucocorticoides (GR). La mayoría de los efectos de los glucocorticoides son mediados por los GR intracelulares presentes en casi todos los tejidos y controlan la activación transcripcional por mecanismos directos e indirectos. Las respuestas a los glucocorticoides son específicas para cada gen y tejido. Los GR se asocian en forma selectiva con ligandos producidos en la glándula adrenal, corticosteroides, en respuesta a cambios neuroendocrinos. La interacción del ligando con el GR promueve: a) la unión del GR a elementos genómicos de respuesta a glucocorticoides, modulando la transcripción; b) la interacción de monómeros del GR con otros factores de transcripción activados por otras vías, llevando a la transrepresión. El GR regula un amplio espectro de funciones fisiológicas, incluyendo la diferenciación celular y las respuestas metabólicas e inflamatorias. Así, la desregulación de la función del GR resulta en graves defectos en el mantenimiento de la homeostasis y el control de la adaptación al estrés.

Mecanismo de modulacion de la sensibilidad a glucocorticoides por las citoquinas / mechanisms of glucocorticoid sensitivity modulation by cytokines

Hemos demostrado previamente que el TNF-alpha y la IL-1 aumentan la actividad transcripcional del receptor de glucocorticoides (GR) inducida por glucocorticoides (GC) en distintas líneas celulares transfectadas con un plásmido reporter llevando elementos respondedores a GC (GRE). En células blanco de TNF-alpha y GC determinamos: 1) TNF-alpha aumentó el N de GR en células L-929 y 2) por transfección de las mismas con un plásmido reporter llevando el promotor de GR que este efecto es a nivel transcripcional, 3) por ensayos de movilidad electroforética utilizando extractos nucleares de células L-929 estimuladas con TNF-alpha 0,02 ng/ml, DEX 10 nM o TNF-alpha + DEX, que las citoquinas aumentan la unión de GR a GRE (45 min, 1,8 x), mientras que la expresión del factor NF(k)B inducido por TNF-alpha no fue afectada por GC, 4) como correlato biológico de estos mecanismos, un priming de TNF-alpha (no citotóxico) aumentó la sensibilidad a la protección por GC de la apoptosis inducida por esta citoquina (p < 0.001). El organismo se protege de una respuesta inmune exacerbada, no sólo por un aumento de GC por citoquinas, sino también, aumentando la sensibilidad a los mismos: vía un aumento en el N de GR, en el binding a GRE y de la transcripción de sus genes blanco (ej. genes protectores de la apoptosis inducida por TNF-alpha). Estos mecanismos contribuyen a aumentar la actividad antiinflamatoria e inmunosupresora de GC para mantener la homeostasis.